Psicothema was founded in Asturias (northern Spain) in 1989, and is published jointly by the Psychology Faculty of the University of Oviedo and the Psychological Association of the Principality of Asturias (Colegio Oficial de Psicología del Principado de Asturias).
We currently publish four issues per year, which accounts for some 100 articles annually. We admit work from both the basic and applied research fields, and from all areas of Psychology, all manuscripts being anonymously reviewed prior to publication.
Psicothema, 1992. Vol. Vol. 4 (nº 1). 221-235
Margalida Coll Andreu y Ignacio Morgado Bernal
Area de Psicobiología. Facultad de Psicología. Universidad Autónoma de Barcelona, Apdo.
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Cada vez resulta más evidente que el aprendizaje y la memoria, procesos de crucial importancia adaptativa para los organismos, son susceptibles a la influencia moduladora de una gran cantidad de sustancias y tratamientos. El papel que juegan muchas hormonas en este sentido despierta un interés creciente. El presente artículo discute, en especial, la participación en los procesos de aprendizaje y memoria de hormonas relacionadas con la respuesta de los sujetos al estrés. En general, aquellas hormonas que reaccionan potenciando la respuesta "estresora" del individuo suelen mejorar la memoria, mientras que aquellas sustancias que atenúan el impacto emocional del estrés suelen ejercer un efecto deteriorante. No obstante, esta relación depende de factores como: a) la dosis hormonal [la relación dosis/respuesta (efectos sobre la memoria) suele ceñirse a una curva en U invertida]; b) el tiempo transcurrido entre la administración (o liberación endógena) de la hormona y el entrenamiento, y c) la intensidad de la experiencia vivida o de los estímulos presentados durante el entrenamiento. No se conocen bien los mecanismos fisiológicos mediante los cuales las diversas hormonas pueden afectar al aprendizaje y la memoria, aunque en algunos casos el proceso facilitatorio parece tener un origen periférico.
Palabras Clave: Modulación del aprendizaje y la memoria; hormonas; adrenalina; vasopresina; oxitocina; ACTH; CRF; corticosteroides; péptidos opiáceos; estrés.
Modulatory influence of some hormones on learning and memory. There is growing evidence that learning and memory, which are of outstanding adaptive importance for the organisms, are subjected to the modulatory influence of a number of substances and treatments. The role played in this sense by hormones rises growing interest. This paper discusses specially the involvement, in learning and memory processes, of some hormones related to stress. In general terms, those hormones related to the stress reaction tend to improve memory, while other hormones which reduce emotional strain usually deteriorate memory. Nevertheless, this general relationship depends on such factors as: a) the dose of the hormone [usually, an U-shaped relationship is observed between dose and response (i.e., the effect upon memory)]; b) the time-gap between the administración of the hormone (or its endogenous release) and treatment; and c) the intensity of the experience or of the stimuli presented during training. The mechanisms mediating the influences of the various hormones upon memory are not well known, but some of those mechanisms may have a peripherical origin.
Key-Words: Learning and memory modulation; hormones; epinephrine; vasopressin; oxitocin; ACTH; CRF; corticosteroids; opioids peptides; stress.
Sólo algunas de los miles y miles de experiencias vividas permanecen de manera más o menos constante en nuestra memoria. Durante la elaboración cerebral de estas experiencias para su consolidación en la memoria, ésta resulta especialmente susceptible a las influencias, tanto positivas como negativas, de toda una serie de procesos y acontecimientos (Squire, 1987). El término "modulación de la memoria" nació precisamente de la necesidad de referirse a aquellos sucesos capaces de afectar a la magnitud del aprendizaje y del recuerdo, pero que no son en absoluto imprescindibles para la activación de estos procesos (Gallagher, 1984a; Rosenzweig y Bennett, 1984). Dicho de otro modo, un sistema que modula la memoria no contiene información específica sobre una determinada experiencia ni sufre ningún cambio persistente a largo término en su función. Un sistema modulador tiene por función, en definitiva, activar, amplificar o suprimir los cambios producidos en algún lugar inespecífico (Gallagher, 1984).
Las estrategias para determinar experimentalmente si una determinada sustancia puede modular la memoria se basan, fundamentalmente, en:
1) El estudio de los cambios inducidos por las situaciones de entrenamiento sobre el nivel endógeno de dicha sustancia.
2) La determinación de los efectos producidos por su administración sobre la adquisición y/o la retención de una tarea de aprendizaje; en este sentido, cabe decir que la administración puede ser pre-entrenamiento, post-entrenamiento o previa a las pruebas de retención.
En general, la administración pre-entrenamiento indica qué efectos ejerce la sustancia en cuestión sobre la adquisición de la tarea (aunque es absolutamente indispensable idear controles adecuados que nos permitan discernir si, en realidad, la respuesta obtenida es fruto de cambios en la ejecución y no en el aprendizaje), mientras que la administración post-entrenamiento ofrece indicios acerca de los efectos de la sustancia sobre la retención o recuerdo; por último, la administración previa alas pruebas de retención indica básicamente posibles efectos de las sustancia sobre la evocación o sobre la ejecución del sujeto.
Posiblemente la característica más sobresaliente de los agentes moduladores sea que su efecto sobre la memoria puede ser tanto positivo como negativo en función de una serie de factores. Entre estos factores, no hay duda de que la dosis es uno de los más importantes. En general la relación entre la dosis de una determinada sustancia y sus efectos sobre la memoria se ciñe a una función en U invertida. Asimismo, y tal como indica Martínez (1986), el hecho de que se observe una mejoría o un deterioro de la retención después de la aplicación de un determinado tratamiento depende de la intensidad del tratamiento experimental, de la intensidad de la experiencia y/o entrenamiento y de la interacción entre ambos factores.
Asimismo, la eficacia de un tratamiento modulador suele ceñirse a un gradiente temporal decreciente; es decir, cuanto menor es el tiempo transcurrido entre el momento del entrenamiento y el de la aplicación del tratamiento, mayor suele ser el efecto de éste. La mayoría de los tratamientos moduladores sólo son eficaces si la demora es de unos pocos minutos o incluso segundos, pero, según datos recientes, otros tratamientos (especialmente la administración de algunos nosotrópicos del tipo del piracetam) podrían admitir demoras de 8, 24 o incluso más horas (Mondadori, Ducret y Borkowski, en curso de publicación).
Cada vez resulta más evidente que la mayoría de los sistemas hormonales ejercen un efecto modulador sobre el aprendizaje y la memoria (McGaugh, 1989). En este artículo nos centraremos en los datos referentes más específicamente a aquellas hormonas cuyo papel modulador parece disponer de un apoyo experimental más claro.
ADRENALINA
La liberación de adrenalina periférica, especialmente desde la médula suprarrenal, constituye una respuesta de reacción rápida ante el estrés. Asimismo, se ha demostrado la liberación de adrenalina en ciertas condiciones de entrenamiento, sobre todo, en aquellas que presentan un carácter aversivo, como la evitación pasiva, pero también en situaciones de carácter apetitivo (Sara y Devauges, 1989). Esta liberación endógena podría jugar un papel relevante en la consolidación de la memoria.. Ello viene avalado por el hecho de que, en general, la magnitud de estos incrementos correlaciona con el grado de posterior retención de los sujetos.
Numerosos datos experimentales indican que la administración de adrenalina tanto antes como después de un entrenamiento, así como antes de las pruebas de retención, puede afectar a la memoria y/o a la evocación de una gran diversidad de tareas (véase Tabla 1), especialmente de tipo aversivo (por ejemplo, evitación pasiva), aunque algunas tareas de carácter no aversivo también pueden verse afectadas (Stenberg et al., 1985). Curiosamente, se ha observado que la adrenalina puede facilitar la retención incluso cuando el sujeto se halla bajo los efectos de una profunda anestesia tanto durante el entrenamiento (condicionamiento clásico, en este caso) como durante la administración de la hormona (Weinberger, Gold y Sternberg, 1984).
La relación entre la dosis de adrenalina administrada y sus efectos sobre la memoria se ajusta a la función en U invertida característica de los tratamientos moduladores, observándose efectos nulos a dosis muy bajas, facilitación a dosis moderadas y disrupción a dosis elevadas. Muchos tratamientos amnésicos provocan una liberación de gran magnitud de esta catecolamina (la cual sobrepasaría la asíntota de la U invertida y, por consiguiente ejercería efectos disruptores). Por otro lado, la administración exógena de adrenalina o de fármacos adrenérgicos bloquea la acción de muchos tratamientos moduladores, tanto si esta acción es de tipo facilitador como disruptor. Por ello, Gold (1989) ha llegado a proponer que la liberación de adrenalina desde la médula suprarrenal podría constituir un mecanismo neurobiológico común a una gran diversidad de tratamientos moduladores.
La adrenalina también podría estar implicada en los déficits de memoria relacionados con la edad. Según parece, los ratones de edad avanzada muestran aumentos de adrenalina de magnitud muy inferior a los observados en adultos jóvenes en respuesta a la administración de un choque eléctrico, y, al mismo tiempo, su nivel de retención es deficitario. Estos déficits de memoria pueden reverter mediante la administración post-entrenamiento de esta hormona.
La extirpación de la médula suprarrenal produce déficits irreversibles de memoria. Sin embargo, cuando se extirpa tanto la médula como la corteza (y, por tanto, también se reducen los niveles de esteroides suprarrenales), los déficits de memoria revierten al cabo de un tiempo. Esta recuperación podría ser debido a un aumento del nivel de ACTH (una hormona también muy involucrada en la modulación de la memoria, como se verá más abajo) como respuesta compensatoria ante la reducción de corticosteroides en sangre (Hall y Gold, 1990).
No está claro cuáles son los mecanismos mediante los cuales la adrenalina afecta al aprendizaje y la memoria. Está comprobado que la administración periférica de esta hormona provoca cambios palpables en el cerebro, como, por ejemplo, inducción de arousal o excitabilidad cortical, cambios en el nivel de noradrenalina cerebral, facilitación de la potenciación a largo término, un posible mecanismo molecular de la memoria, regulación de la actividad noradrenérgica de la amígdala, un área cerebral que parece ser crucial para los aprendizajes de carácter aversivo, etc (McGaugh et al., 1984; Gold, 1989). Sin embargo, la adrenalina administrada por vía periférica no es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, por lo que sus evidentes influencias sobre la actividad cerebral tienen que producirse de manera indirecta. En este sentido, se ha postulado que la influencia de la adrenalina sobre el cerebro podría venir mediada por eferencias autonómicas. Por otro lado, no puede descartarse la posibilidad de que la adrenalina periférica pueda penetrar en el cerebro en pequeñas cantidades a través de áreas poco protegidas por la barrera hematoencefálica. Con todo, parece ser que el mecanismo primario de acción de la adrenalina sobre la memoria es periférico, ya que la administración periférica de sustancias que interactuan con los sistemas catecolaminérgicos pero que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica suele afectar a la memoria, mientras que la adrenalectomía impide la manifestación de estos efectos (McGaugh et al., 1984).
Un mecanismo de gran interés postulado recientemente se refiere a la posibilidad de que la adrenalina ejerza sus efectos sobre la memoria a través de la liberación de glucosa. De hecho, la propia administración periferica (Gold y Hall, 1986; Messier y White, 1987; a (Gold y Destrade, 1988; Stone, Rudd y Gold. 1990) o central (Lee, Graham y Gold, j 1988) de glucosa facilita la retención de diversas tareas. La administración preentrenamiento de glucosa también parece facilitar,asimismo, la adquisición de tareas de carácter apetitivo.
En conclusión, la adrenalina parece ser uno de los principales moduladores endógenos de la memoria. Su liberación parece jugar una baza importante en situaciones de entrenamiento y, en función del grado en que sea liberada, su acción sobre la formación de la traza mnésica puede resultar facilitadora o disruptora. Ello resulta especialmente cierto en el caso de aprendizajes de tipo aversivo, pero no se puede excluir la posibilidad de que esta hormona juegue también un papel importante: en la modulación de otros tipos de aprendizaje.
HORMONAS NEUROHIPOFISARIAS
La neurohipófisis libera al torrente sanguíneo dos hormonas de carácter peptídico: la oxitocina y la vasopresina. Desde los estudios pioneros realizados por De Wied y colaboradores en los años 60, múltiples trabajos han puesto de manifiesto que tanto la vasopresina (u hormona antidiurética) como la oxitocina puede afectar a la retención de diversas tareas (véase la tabla 2). En general, la vasopresina ejerce efectos facilitadores sobre la memoria especialmente para tareas de carácter aversivo, aunque, en cambio, parece ejercer un efectivo negativo sobre la conducta motivada apetitivamente (Alexinsky y Alliot, 1987). Sin embargo, algunas conductas de tipo apetitivo, como la conducta sexual o la conducta reforzada con comida, sí se ven facilitadas por la administración de esta hormona. Como ocurre con la rnayoría de los tratamientos moduladores, la demora entre la administración de vasopresina y el entrenamiento debe ser lo más breve posible para que se observen efectos sobre la memoria. Asimismo, la relación entre la dosis de vasopresina y sus efectos sobre el aprendizaje y la memoria se ajusta también a una curva en U invertida.
El estudio de los efectos conductuales de la vasopresina se ha visto facilitado por la existencia de una variante de la cepa de ratas Brattleboro caracterizada por su deficiencia en vasopresina, y por el consiguiente desarrollo de diabetes insípida, debido a una mutación genética de carácter autosómico recesivo. Se ha demostrado experimentalmente que, en comparación con animales heterocigotos, estas ratas presentan:
1) Déficits de aprendizaje que revierten con la administración de vasopresina.
2) Un porcentaje menor de ritmo theta hipocámpico durante el sueño paradójico (etapa del sueño que parece estar relacionada con el aprendizaje) que las ratas normales, 3) un aumento del nivel de oxitocina (hormona que, como veremos, suele ejercer efectos "amnésicos"), etc. (De Wied, Gisper y Van Wimersma, 1986).
La administración de anticuerpos contra este péptido durante los primeros días de vida (tratamiento que provoca una drástica disminución crónica de la hormona) también origina dificultades para la adquisición y retención de la evitación activa y pasiva en ratas (Moratalla et al, 1987).
En humanos, la administración de vasopresina también puede facilitar la memoria, tanto en adultos sanos, como en personas con diabetes insípida o en sujetos que padecen la enfermedad de Alzheimer ó la psicosis de Korsakoff (Zager y Black, 1985). Asimismo, la vasopresina, administrada de manera continuada, puede aliviar los déficits de aprendizaje de niños con un trastorno por déficits de atención con hiperactividad, o disfunción cerebral mínima (Hamburger-Bar, Eisenberg y Belmaker, 1987).
La vasopresina parece ejercer sus efectos sobre el aprendizaje directamente a través de mecanismos cerebrales, ya que se requieren cantidades mucho mayores de esta hormona cuando la administración es periférica que cuando es cerebral. Se sabe que este neuropéptido puede ejercer una gran influencia sobre la transmisión catecolaminérgica. Así, la administración intracerebral de vasopresina aumenta el recambio de noradrenalina cerebral, mientras que los inhibidores de la síntesis de catecolaminas, así como la destrucción del haz noradrenérgico dorsal, impiden el efecto de la vasopresina sobre la memoria. Por estas razones, se ha postulado que la acción de esta hormona podría venir determinada por su interacción con los sistemas catecolaminérgicos. Asimismo, y dado que la vasopresina constituye un liberador de corticotropina (ACTH) casi tan potente como el CRF, al menos en situaciones de estrés (Axelrod y Reisine, 1984), se ha sugerido que las acciones de la vasopresina sobre la retención podrían deberse parcialmente a su efecto corticotropinérgico. La administración de este péptido ocasiona también un incremento en el nivel de arousal cortical (Fehm-Wolfsdorff et al, 1988), mecanismo que podría estar involucrado en la consolidación de la memoria.
Por otro lado, diversos datos experimentales indican que los efectos fisiológicos de la vasopresina (especialmente, aumento de la presión sanguínea, disminución de la diuresis, etc) pueden disociarse de sus efectos conductuales y no ser, en absoluto, imprescindibles para estos últimos, ya que la retención de diversas tareas puede verse también afectada con el uso de análogos de la vasopresina exentos de la acción presora de aquella (De Wied et al, 1986).
Diversos autores han puesto en entredicho que la vasopresina afecte realmente a la memoria, en primer lugar, por la existencia de resultados contradictorios entre los diversos estudios (Gash y Thomas, 1983) y, en segundo lugar, por la posibilidad de interpretar los resultados positivos de formas alternativas:
a) Esta hormona, por ejemplo, puede tener efectos aversivos, pudiendo constituir por sí misma un estímulo incondicionado aversivo (Ebenezer, 1988).
b) El tipo de tarea utilizado más frecuentemente para valorar los efectos de la vasopresina sobre el aprendizaje y la memoria es la evitación pasiva, siendo la medida de ejecución del sujeto su latencia en aproximarse al estímulo condicionado. Algunos autores (Sahgal, 1984) ponen en entredicho la adecuación de esta medida, basada en la pasividad del sujeto.
c) En algunos casos también se ha observado facilitación de la retención con el uso de vasopresina en aprendizajes reforzados con comida. Sin embargo, Crine (1984) ha indicado que la administración de vasopresina inhibe la síntesis de glucógeno y estimula su catabolismo, induciendo hiperglucemia y reduciendo la concentración plasmática de ácidos grasos libres. Es posible, pues, que en animales que ya tienen su metabolismo alterado debido a la privación de comida, la administración de vasopresina potencie o inhiba la ingesta, en función de la dosis, momento de la inyección, etc. La interpretación de los resultados de estos experimentos en términos mnésicos, pues, requiere mucha precaución.
Como vemos, hoy por hoy no resulta posible afirmar que los efectos de la vasopresina sobre el condicionamiento sean debidos realmente a su influencia sobre los mecanismos de modulación del aprendizaje y la memoria. Sin embargo, no puede negarse la importancia de los datos disponibles en este sentido y, en conjunto, éstos tienden a apoyar el rol de la vasopresina en la memoria.
Por el contrario, la administración de oxitocina suele ejercer efectos disruptores sobre la memoria, aunque el mecanismo de acción de esta hormona no parece ser complementario al de la vasopresina, ya que la admisnistración previa de la hormona antidiurética no es capaz de alterar los efectos de la oxitocina sobre la memoria, ni viceversa (De Wied et al, 1986). La administración de oxitocina, por ejemplo, dificulta la retención de tareas de evitación pasiva (De Wied et al., 1986), y dificulta el reconocimiento social de animales jóvenes por parte de ratas adultas macho (Dantzer et al., 1988). Sin embargo, el posible rol de este péptido en los procesos de memoria ha sido mucho menos explorado que el de la vasopresina, por lo que todavía resulta prematuro formular alguna conclusión definitiva al respecto.
EJE HIPOTALAMICO-HIPOFISARIOCORTICOADRENAL
Este eje hormonal ha sido posiblemente el más estudiado en relación al estrés. A grandes rasgos, ante una situación de estrés el hipotálamo segrega el llamado factor de liberación de la corticotropina (CRF), el cual, a su vez, provoca la liberación de corticotropina (ACTH) desde la hipófisis anterior. Esta hormona estimula a la corteza suprarrenal, la cual promueve la síntesis de corticoides suprarrenales, especialmente de glucocorticoides como el cortisol y la corticosterona. Diversos trabajos indican que las diferentes hormonas de este eje parecen intervenir en los procesos de aprendizaje y memoria (véase la tabla 3).
Así, en diversas ocasiones se ha puesto de manifiesto que la administración de ACTH facilita la retención de diversas tareas en función de la dosis (las dosis moderadas son más eficaces), del momento de administración (la administración ha de demorarse poco con respecto al entrenamiento) y de la intensidad del estímulo incondicionado (el ACTH facilita la retención de tareas de evitación pasiva cuando el shock es de baja intensidad y la dificulta cuando el shock es de elevada intensidad) (Izquierdo y Dias, 1983a, 1983b).
Muchos de los efectos conductuales del ACTH parecen ser, al menos en parte, independientes de su efecto corticotropo, ya que el ACTH 4-10 (una secuencia del péptido que no influye en la liberación de corticoides suprarrenales) puede facilitar la adquisición de diversas tareas (Flood et al, 1976), retrasar la extinción de la evitación condicionada (De Wied et al., 1986), revertir la amnesia inducida por diversos agentes (Flood et al, 1976), etc. Asimismo, algunos de los efectos causados por la administración de ACTH no se obtienen con la administración de corticosterona, mientras que otros sí (Gibbs y Ng, 1984).
En humanos, diversos trabajos han puesto de manifiesto que la administración de ACTH induce un incremento del nivel de arousal (desincronización cortical y bloqueo alpha) en sujetos sanos, así como efectos facilitadores sobre la retención de diversas tareas (Zager y Black, 1985), quizás por medio del aumento del nivel de atención.
La administración de CRF también puede facilitar la memoria a dosis medias (Koob y Bloom, 1985; Liang y Lee, 1988), aunque en ocasiones se han obtenido resultados contrarios (Veldhuis y De Wied, 1984). Estas discrepancias parecen deberse a diferencias metodológicas.
Igualmente, la administración de corticosterona puede facilitar la retención de diversos aprendizajes (Micheau, Destrade y Soumireu-Mourat, 1981) y revertir los déficits de memoria inducidos mediante adrenalectomía (Lin, Singer y Papasava, 1988). Sin embargo, los glucocorticoides también puede ejercer efectos negativos sobre la memoria. Se desconoce la causa de estos efectos contradictorios, aunque posiblemente la dosis administrada y el tipo de aprendizaje constituyan variables esenciales en este sentido.
En todo caso, parece ser que existe una estrecha relación entre las alteraciones de memoria relacionadas con el envejecimiento y los cambios que se producen en el funcionamiento del sistema HHC con la edad.
Concretamente, se ha demostrado que las ratas de edad avanzada con deterioro cognitivo presentan también niveles más elevados de ACTH y corticosterona que las ratas de edad comparable sin deterioro cognitivo. Esta elevación hormonal va acompañada, sin embargo, por una considerable reducción de receptores de la corticosterona (tipo I y II) en el hipocampo, pero no así en la hipófisis ni en el hipotálamo. Estas alteraciones pueden prevenirse mediante la extirpación de las glándulas suprarrenales llevada a cabo a una edad intermedia de la vida. En cambio, la administración crónica de glucocorticoides en animales jóvenes puede provocar la muerte de neuronas hipocampales. Es decir, con la edad en algunos sujetos parecen producirse cambios anómalos en la regulación del nivel de corticosterona cerebral y de sus receptores hipocampales y estas alteraciones parecen estar relacionadas con el deterioro cognitivo (Issa et al, 1990).
Se ha comprobado, asimismo, que los llamados notrópicos (sustancias como el piracetam, el oxiracetam, etc, que parecen mejorar el estatus mental sin producir efectos secundarios y, presumiblemente, sin efectos aparentes sobre receptores neurales) facilitan la memoria y revierten los déficits mnésicos provocados por diversas enfermedades mediante un mecanismo dependiente de la integridad de los esteroides suprarrenales (Mondadori, Bhatnagar, Borkowski y Háusler, 1990). Concretamente, estas sustancias podrían actuar sobre la memoria a través de la potenciación de la síntesis de proteínas y de los mecanismos de transcripción genética dependientes de los corticosteroides suprarrenales.
Parece haber una estrecha interacción entre el sistema noradrenérgico cerebral y la activación del eje HHC durante el estrés. Así, la liberación de CRF inducida por estrés parece depender, en gran parte, de influencias noradrenérgicas. Por otro lado, la administración de CRF provoca un aumento de los niveles de catecolaminas periféricas y de glucosa, incremento que podría ser responsable de algunos de los efectos de la manipulación del eje HHC (Koob y Bloom, 1985).
PÉPTIDOS OPIACEOS
Según parece, las tres familias de péptidos opiáceos (β-endorfinas, encefalinas y dinorfinas) están involucrados en la modulación de la memoria (véase la tabla 4). Las tres familias intervienen, asimismo, en la respuesta defensiva del organismo ante el estrés como modo, presumiblemente, de atenuar el impacto de las experiencias aversiva. Así, el estrés y la exposición a entrenamientos de carácter aversivo pueden alterar los niveles cerebrales de endorfinas y encefalinas (Oliverio, Castellano y Puglisi-Allegra, 1983). Las diferencias genéticas en el funcionamiento de los sistemas opiáceos endógenos influyen en la reacción de los sujetos ante las situaciones generadoras de estrés y en los cambios adaptativos (aprendizaje) provocados por estas situaciones. Por ejemplo, los ratones de la cepa DBA (que presentan niveles elevados de opiáceos endógenos) reaccionan con analgesia cuando son derrotados por un conespecífico y presentan un escaso nivel de retención, mientras que los ratones de la cepa C57 (con un bajo nivel endógeno de opiáceos) reaccionan de manera totalmente contraria (Siegfried et al, 1986). Estas diferencias en el nivel endógeno de opiáceos también se traducen en una diferente reactividad ante la administración de agonistas y antagonistas opiáceos en situaciones de aprendizaje (Oliverio et al, 1983).
La administración periférica de dosis bajas de péptidos opiáceos influye en la adquisición (Rigter et al, 1980), la extinción, la retención y la evocación de diversas tareas. En general, la administración postentrenamiento de péptidos opiáceos provoca una disminución de la retención en los animales (Gallagher, 1984). Este deterioro no se observa si se administra simultáneamente algún antagonista opiáceo, como la naloxona. Por otro lado, los antagonistas opiáceos facilitan la retención de diversas tareas de carácter aversivo cuando se administran poco después del entrenamiento (McGaugh, Introini-Collison y Nagahara, 1988).
Los péptidos opiáceos también parecen influir en la retención de tareas de tipo apetitivo. Así, la administración de antagonistas opiáceos facilita la retención de tareas reforzadas con comida (Gallagher, 1984b) y puede prevenir la amnesia retrógrada para aprendizajes positivamente reforzados provocada por la estimulación eléctrica del hipocampo o la amígdala (Liang, Messing y McGaugh, 1983).
Los efectos de la mayor parte de los opiáceos parecen ser de carácter central, pues la administración periférica de agonistas o antagonistas opiáceos que no atraviesan la barrera hematoencefálica no parece afectar a la memoria (McGaugh, Introini-Collison y Naga ara, 1988), o bien se requieren dosis mucho más elevadas para observar algún efecto cuando su administración es periférica (Flood, Cherkin y Morley, 1987). Sin embargo la acción de las encefalinas (y especialmente de la leu-encefalina) sobre el aprendizaje podría venir mediada por mecanismos periféricos (Martínez, Weinberger y Schulteis, 1988), ya que esta hormona liberada desde la médula suprarrenal:
a) No tiene apenas ningún efecto sobre el aprendizaje cuando se inyecta directamente en el cerebro, pero sí cuando su administración es sistémica.
b) No atraviesa la BHE.
c) Sus acciones sobre el aprendizaje dependen de la integridad de las glándulas suprarrenales.
d) La administración de metil-naloxonio (un análogo de la naloxona incapaz de traspasar la BHE) antagoniza los efectos conductuales de la leu-encefalina.
Recientemente se ha observado que aquellos metabolitos de la leu-encefalina que contienen tirosina ejercen efectos sobre el aprendizaje y la memoria similares a los producidos por la propia hormona (Janak y Martínez, 1990). Dado que estos metabolitos no parecen interactuar con los receptores opiáceos, resulta probable que el mecanismo de acción de estos metabolitos difiera del mecanismo que media las acciones de las encefalinas (Janak y Martínez, 1990).
En definitiva, los opiáceos ejercen, en general, un efecto amnésico, mientras que su bloqueo facilita la memoria, aunque ello depende de una gran diversidad de factores, como la dosis, el estatus opioide endógeno de los sujetos, el tipo de experiencia de entrenamiento, etc.
En conclusión, la investigación sobre la relación entre hormonas y los procesos de aprendizaje y memoria topa con la dificultad que supone la enorme complejidad de las funciones y efectos de las hormonas. Por otro lado, no hay duda de que la memoria es un proceso de cabal importancia para la adaptación de los organismos a su medio, y por ello resulta lógico que su buen funcionamiento no dependa únicamente de un sistema neural u hormonal. Por lo que respecta a las sustancias sobre las que hemos hablado aquí, cabe destacar el hecho de que la mayoría de ellas comparten la característica de participar en las respuestas del organismo ante el estrés, ya sea como reacción primaria (por ejemplo, adrenalina, vasopresina y hormonas del eje HHC), ya como reacción compensatoria (por ejemplo, péptidos opiáceos). El sentido general (facilitación o disrupción) de los efectos producidos por las diversas hormonas examinadas nos hace pensar que la memoria pudiera resultar especialmente susceptible de ser facilitada ante situaciones significativas para el organismo, capaces de producir la liberación de determinadas hormonas, y, en cambio, ser vulnerable a la influencia negativa de otras sustancias, como por ejemplo los péptidos opiáceos, uno de cuyos efectos más significativos es reducir el impacto de las experiencias estresantes. Ello viene corroborado por el hecho de que ciertos procedimientos conductuales inductores de un grado moderado de estrés, como, por ejemplo, el tratamiento mediante plataformas rodeadas de agua (Martí, Portell y Morgado, 1988; Coll, Martí y Morgado, 1991), etc, pueden facilitar el aprendizaje y la memoria. Resulta plausible, pues, argumentar que los procesos cerebrales que facilitan el recuerdo parecen optimizarse en aquellas situaciones que inducen activación cerebral (por ejemplo, en condiciones de estrés), siempre y cuando esta activación no sobrepase un determinado grado. En definitiva, aunque los mecanismos a través de los cuales las hormonas pueden modular la memoria son posiblemente muchos y variados, en último término los efectos de al menos algunas de estas sustancias podrían tener como vía común su participación en la respuesta ante el estrés.
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